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[最新]:世界上第一个人类胰腺癌亚型小鼠模型诞生了!

时间:2020-09-04 16:00:32   来源:网络  

胰腺癌恶性程度高、恢复差、死亡率高,其中胰管癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型,预后很差,胰腺癌是各种类型胰腺癌中死亡率最高的疾病之一,即使在早期诊断,5年生存率也只有9%。

胰腺导管癌(PDAC)富含非恶性间质细胞,成纤维细胞是最常见的间质细胞之一。大多数PDAC对化疗有耐药性,因此没有有效的治疗方法,主要是因为基质中的成纤维细胞阻止药物发挥作用。

目前,广泛应用于胰腺癌的动物模型主要有N-亚硝基-2-二丙胺(BOP)、免疫缺陷小鼠胰腺癌移植、转基因小鼠等,但目前尚无能够模拟胰腺癌进展的模型。

世界上第一只区分胰腺癌亚型的模型鼠于2020年7月23日发表在癌症发现杂志上。

为了获得模型小鼠,研究人员采用三维体外器官培养技术培养人胰管癌组织,并将这些器官直接注射到免疫缺陷小鼠的胰腺基质中。

研究人员分别使用骨科器官样移植(OGO)和导管内移植(IGO)。结果表明,IGO移植后1~2周内,器官样器官进入胰腺导管,这是这种肿瘤的起源。有趣的是,OGO移植后肿瘤小鼠的存活时间符合单峰分布,而IGO移植后的肿瘤小鼠符合双峰分布。此外,单细胞测序结果表明,两种移植方法的肿瘤微环境不同,进而对肿瘤细胞的分子特性产生影响。

虽然上述两种移植方法都能诱发胰管癌,但igo移植更接近人胰管癌亚型的转录特征。与肿瘤患者一样,可移植性肿瘤可分为两种不同的亚型:一种是留在胰管内,进展缓慢,另一种是侵入性和致死性更强。研究人员通过转录技术进一步揭示了这一进展,并发现了与慢、慢性亚型和进行性亚型相关的基因。这些基因的变化在调控胰管癌模型小鼠的疾病过程中起着关键作用。

下一步,研究人员需要弄清楚为什么IGO移植会模仿胰管癌的亚型。在胰腺癌中,KRAS是一个具有GTP酶活性的高频驱动基因,其相关信号通路在胰腺癌的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用。

发现进展期胰管癌KRAS下游信号分子ERK的磷酸化水平高于慢性胰管癌,此外,利用基因工具促进KRAS激活后胰管癌的进展,提示KRAS信号参与了IGO移植后胰管癌亚型的进展。

到目前为止,胰管腺癌的研究进展在很大程度上取决于手术切除标本。这些组织标本中存在一些缺陷:首先,不能对这些组织进行功能研究。其次,这些标本不能完全概括胰管癌的晚期。

一般情况下,本文建立了一种移植模型,该模型可以模拟胰管癌的渐进转化(缓慢和渐进之间的转换),并揭示了ras信号介导了这一过程。

参考资料:

intraductaltransplantationmodelsofhumanpancreaticductaladenocarcinomarevealprogressivetransitionofmolecularsubtypes

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